MRNA tự khuếch đại (saRNA): Nền tảng RNA thế hệ tiếp theo cho vắc-xin 

Khác với mARN thông thường vắc-xin chỉ mã hóa cho các kháng nguyên đích, các mRNA tự khuếch đại (saRNA) cũng mã hóa cho các protein phi cấu trúc và chất xúc tiến, điều này tạo nên saRNA bản sao có khả năng phiên mã in vivo trong tế bào chủ. Kết quả ban đầu cho thấy hiệu quả của chúng, khi dùng với liều lượng nhỏ hơn, ngang bằng với liều thông thường của thuốc thông thường. mRNA. Do yêu cầu về liều lượng thấp, ít tác dụng phụ hơn và thời gian tác dụng dài hơn, saRNA dường như là nền tảng RNA tốt hơn cho vắc xin (bao gồm cả v.2.0 của vắc xin mRNA mRNA) và các phương pháp điều trị mới hơn. Chưa có vắc xin hoặc thuốc dựa trên saRNA nào được chấp thuận sử dụng cho người. Tuy nhiên, tiến bộ đáng kể trong lĩnh vực này có khả năng mở ra thời kỳ phục hưng trong phòng ngừa và điều trị các bệnh nhiễm trùng và rối loạn thoái hóa.  

Khỏi phải nói, nhân loại thật yếu đuối trước những đại dịch như Covid. Tất cả chúng ta đều đã trải qua nó và bị nó tác động theo cách này hay cách khác; hàng triệu người không thể sống sót để nhìn thấy vào sáng hôm sau. Do Trung Quốc cũng có chương trình tiêm chủng COVID-19 quy mô lớn, các báo cáo truyền thông mới nhất về số ca nhiễm và tỷ lệ tử vong tăng vọt trong và xung quanh Bắc Kinh là điều đáng lo ngại. Sự cần thiết của sự chuẩn bị và theo đuổi không ngừng hiệu quả hơn vắc-xin và điều trị không thể được nhấn mạnh.  

Tình huống đặc biệt do đại dịch COVID-19 gây ra đã tạo cơ hội cho những ngành đầy hứa hẹn RNA công nghệ đã lỗi thời. Các thử nghiệm lâm sàng có thể được hoàn thành với tốc độ kỷ lục và mRNA dựa trên COVID Vắc xin, BNT162b2 (do Pfizer/BioNTech sản xuất) và mRNA-1273 (bởi Moderna) đã nhận được EUA từ các cơ quan quản lý và tất nhiên đã đóng một vai trò quan trọng trong việc cung cấp sự bảo vệ chống lại đại dịch cho người dân, đặc biệt là ở Châu Âu và Bắc Mỹ¹. Những mARN này vắc-xin dựa trên nền tảng RNA tổng hợp. Điều này cho phép sản xuất công nghiệp nhanh chóng, có thể mở rộng và không cần tế bào. Nhưng những điều này không phải là không có những hạn chế như chi phí cao, chuỗi cung ứng lạnh, hiệu giá kháng thể giảm sút, v.v.  

mRNA vắc-xin hiện đang được sử dụng (đôi khi được gọi là thông thường hoặc thế hệ thứ nhất mRNA vắc-xin) dựa trên việc mã hóa kháng nguyên virus trong RNA tổng hợp. Một hệ thống phân phối không chứa vi-rút vận chuyển bản phiên mã đến tế bào chất của tế bào chủ, nơi kháng nguyên vi-rút được biểu hiện. Sau đó, kháng nguyên được biểu hiện sẽ gây ra phản ứng miễn dịch và cung cấp khả năng miễn dịch chủ động. Do RNA dễ bị phân hủy và mRNA này trong vắc xin không thể tự phiên mã nên cần phải sử dụng một lượng đáng kể các bản phiên mã RNA tổng hợp của virus (mRNA) trong vắc xin để tạo ra phản ứng miễn dịch mong muốn. Nhưng điều gì sẽ xảy ra nếu bản phiên mã RNA tổng hợp cũng được kết hợp với các protein phi cấu trúc và gen khởi động, bên cạnh kháng nguyên virus mong muốn? Như vậy RNA bản phiên mã sẽ có khả năng phiên mã hoặc tự khuếch đại khi được vận chuyển vào tế bào chủ mặc dù nó sẽ dài hơn và nặng hơn và việc vận chuyển đến tế bào chủ có thể phức tạp hơn.  

Không giống như thông thường (hoặc, không khuếch đại) mRNA chỉ có mã dành cho kháng nguyên virus mục tiêu, cơ chế tự khuếch đại mRNA (saRNA), có khả năng tự phiên mã khi in vivo trong tế bào chủ nhờ sự hiện diện của các mã cần thiết cho protein phi cấu trúc và chất khởi động. Các ứng cử viên vắc xin mRNA dựa trên các mRNA tự khuếch đại được gọi là thế hệ thứ hai hoặc thế hệ tiếp theo mRNA vắc-xin. Những điều này mang lại cơ hội tốt hơn về yêu cầu liều lượng thấp hơn, tác dụng phụ tương đối ít hơn và thời gian tác dụng/tác dụng dài hơn. ^(2-5). Cả hai phiên bản của nền tảng RNA đều được cộng đồng khoa học biết đến một thời gian. Để ứng phó với đại dịch, các nhà nghiên cứu đã chọn phiên bản không sao chép của nền tảng mRNA để phát triển vắc xin vì tính đơn giản và tính cấp thiết của nó đối với tình huống đại dịch cũng như để tích lũy kinh nghiệm với phiên bản không khuếch đại trước tiên khi đảm bảo sự thận trọng. Bây giờ, chúng tôi có hai mRNA đã được phê duyệt vắc-xin chống lại COVID-19, và một số ứng cử viên vắc xin và phương pháp điều trị đang được triển khai như Vắc xin HIV và điều trị Bệnh Charcot-Marie-Tooth.  

Các ứng cử viên vắc xin saRNA chống lại Covid-19  

Sự quan tâm đến vắc xin saRNA không phải là điều mới mẻ. Trong vòng vài tháng kể từ khi đại dịch bắt đầu, vào giữa năm 2020, McKay et al. đã trình bày một ứng cử viên vắc xin dựa trên saRNA cho thấy hiệu giá kháng thể cao trong huyết thanh chuột và khả năng trung hòa vi rút tốt⁶. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 của VLPCOV–01 (thiết bị tự khuếch đại RNA ứng cử viên vắc xin) trên 92 người trưởng thành khỏe mạnh có kết quả được công bố trên bản in trước vào tháng trước đã kết luận rằng việc sử dụng liều thấp vắc xin này saRNA ứng cử viên vắc xin dựa trên tạo ra phản ứng miễn dịch có thể so sánh với vắc xin mRNA thông thường BNT162b2 và khuyến nghị phát triển thêm vắc xin này dưới dạng vắc xin tăng cường⁷. Trong một nghiên cứu khác được công bố gần đây được thực hiện như một phần của thử nghiệm lâm sàng COVAC1 để phát triển chiến lược sử dụng liều tăng cường, phản ứng miễn dịch vượt trội đã được tìm thấy ở những người đã mắc bệnh COVID-19 trước đó và nhận được một phương pháp tự khuếch đại mới. RNA (saRNA) Vắc xin COVID-19 cộng với vắc xin được Vương quốc Anh ủy quyền⁸. Một thử nghiệm tiền lâm sàng của vắc xin uống mới dựa trên cơ chế tự khuếch đại RNA trên mô hình chuột cho hiệu giá kháng thể cao⁹.  

saRNA Ứng cử viên vắc xin chống cúm  

Cúm vắc-xin hiện đang được sử dụng dựa trên virus bất hoạt hoặc tái tổ hợp tổng hợp (gen HA tổng hợp kết hợp với baculovirus)¹⁰. Tự khuếch đại mRNAứng cử viên vắc-xin dựa trên có thể tạo ra khả năng miễn dịch chống lại nhiều kháng nguyên vi-rút. Thử nghiệm tiền lâm sàng đối với vắc xin sa-mRNA bicistronic A/H5N1 chống lại bệnh cúm trên chuột và chồn sương đã tạo ra kháng thể mạnh và phản ứng tế bào T đảm bảo đánh giá trên người trong các thử nghiệm lâm sàng¹¹.  

Vắc xin chống lại COVID-19 đã nhận được sự quan tâm tập trung vì những lý do rõ ràng. Một số nghiên cứu tiền lâm sàng hướng tới ứng dụng nền tảng RNA đã được thực hiện đối với các bệnh nhiễm trùng và rối loạn không nhiễm trùng khác như ung thư, bệnh Alzheimer và các rối loạn di truyền; tuy nhiên, chưa có vắc xin hoặc thuốc dựa trên saRNA nào được chấp thuận sử dụng cho người. Cần thực hiện nhiều nghiên cứu hơn về việc sử dụng vắc xin dựa trên saRNA để hiểu một cách toàn diện về tính an toàn và hiệu quả của chúng khi sử dụng trên người.

***

Tài liệu tham khảo:  

1. Prasad U., 2020. Vắc xin mRNA COVID-19: Một cột mốc quan trọng trong khoa học và là yếu tố thay đổi cuộc chơi trong y học. khoa học Châu Âu. Được xuất bản ngày 29 tháng 2020 năm XNUMX. Có sẵn trực tuyến tại http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vắc xin RNA tự khuếch đại cho các bệnh truyền nhiễm. gen đó 28, 117–129 (năm 2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Đổ MM et al 2022. Vắc xin mRNA tự khuếch đại: Phương thức hoạt động, thiết kế, phát triển và tối ưu hóa. Khám phá ma túy ngày nay. Tập 27, Số 11, tháng 2022 năm 103341, XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakeney AK et al 2021. Cập nhật về quá trình phát triển vắc xin mRNA tự khuếch đại. Vắc xin 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Thế hệ vắc xin RNA tiếp theo: RNA tự khuếch đại. Biochem (Lond) ngày 13 tháng 2021 năm 43; 4 (14): 17–XNUMX. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK và cộng sự. Ứng cử viên vắc xin hạt nano lipid RNA SARS-CoV-2 tự khuếch đại tạo ra hiệu giá kháng thể trung hòa cao ở chuột. Nat xã 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., và cộng sự 2022. Tính an toàn và khả năng miễn dịch của vắc xin RNA tự khuếch đại SARS-CoV-2 biểu hiện RBD cố định: một nghiên cứu giai đoạn 1 ngẫu nhiên, mù người quan sát. Bản in trước medRxiv 2022.11.21.22281000; Đăng ngày 22 tháng 2022 năm XNUMX. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, và cộng sự. (2022) Tăng cường đáp ứng miễn dịch sau khi tiêm vắc xin dị loại bằng vắc xin COVID-19 RNA tự khuếch đại và mRNA. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Xuất bản: ngày 4 tháng 2022 năm XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Việc đánh giá các loại vắc xin uống mới dựa trên các hạt nano lipid RNA tự khuếch đại (saRNA LNP), LNP Lactobacillus plantarum được chuyển hóa saRNA và Lactobacillus plantarum được chuyển hóa saRNA để vô hiệu hóa SARS-CoV -2 biến thể alpha và delta. Đại diện khoa học 11, 21308 (2021). Xuất bản: ngày 29 tháng 2021 năm XNUMX. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Vắc-xin cúm (cúm) được sản xuất như thế nào. Có sẵn trực tuyến tại https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm truy cập vào ngày 18 tháng 2022 năm XNUMX. 

11. Chang C., và cộng sự 2022. Vắc xin cúm bicistronic mRNA tự khuếch đại làm tăng phản ứng miễn dịch phản ứng chéo ở chuột và ngăn ngừa nhiễm trùng ở chồn sương. Phương pháp trị liệu phân tử & Phát triển lâm sàng. Tập 27, ngày 8 tháng 2022 năm 195, Trang 205-XNUMX. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***