Sử dụng tiềm năng cho Thuốc nhắm mục tiêu GABA mới trong rối loạn sử dụng rượu

Sử dụng GABA_B Chất chủ vận (GABA loại B), ADX71441, trong các thử nghiệm tiền lâm sàng đã làm giảm đáng kể lượng rượu. Thuốc làm giảm mạnh động lực uống rượu và các hành vi tìm kiếm rượu.

Axit gamma-aminobutyric (GABA) là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính¹. GABA là một trong những chất dẫn truyền thần kinh có tín hiệu bị ảnh hưởng bởi rượu² và quan trọng là biểu hiện của tác dụng sinh lý của rượu. Khám phá gần đây về cuốn tiểu thuyết GABA_B Bộ điều biến dị ứng tích cực của thụ thể (GABA loại B) (một phân tử liên kết với một vùng trên thụ thể bên ngoài vị trí hoạt động để tăng khả năng của các phân tử liên kết với thụ thể, do đó làm tăng hoạt hóa của thụ thể) cho thấy những lợi thế đầy hứa hẹn trong điều trị rượu rối loạn sử dụng¹.

GABA loại A (GABA_A) thụ thể cũng liên quan đến tác động của rượu lên hệ thần kinh trung ương (CNS) vì ethanol làm tăng hoạt động của GABA tại GABA_A thụ³. Điều này được hỗ trợ bởi phát hiện ra rằng benzodiazepine, flumazenil, là một chất điều biến dị ứng âm tính của GABA_A thụ thể (một phân tử liên kết với một khu vực trên thụ thể bên ngoài vị trí hoạt động để làm giảm khả năng của các phân tử liên kết với thụ thể, do đó làm giảm hoạt hóa của thụ thể), đảo ngược tác dụng gây say của etanol³. Hơn nữa, flumazenil cũng loại bỏ sự gia tăng gây hấn và buồn ngủ do rượu.³ cho thấy rằng GABA_A thụ thể cũng liên quan nhiều đến tác dụng sinh lý của rượu và là mục tiêu hiệu quả để ngăn chặn những thay đổi hành vi do ethanol gây ra.

Vai trò của GABA_B thụ thể trong việc sử dụng rượu cũng đã được khám phá, và một GABA_B baclofen chủ vận thụ thể đã được phê duyệt để điều trị chứng rối loạn sử dụng rượu trong Pháp¹. GABA_B chất chủ vận thụ thể gây ra tác dụng chống co giật và giải lo âu, và baclofen được sử dụng để điều trị chứng co cứng¹. Baclofen làm giảm động lực tự sử dụng thuốc gây nghiện của loài gặm nhấm, có thể là do tác dụng làm giảm giải phóng morphin, cocaine và dopamine do nicotin gây ra trong nhân acbens.¹ nơi giải phóng dopamine gây ra tăng cường các hành vi gây nghiện⁴. Tuy nhiên, mặc dù GABA_B khả năng của baclofen chủ vận để giúp điều trị rối loạn sử dụng rượu¹, baclofen có nhiều tác dụng phụ khác nhau như an thần và phát triển khả năng chịu đựng cho thấy rằng GABA_B các chất điều biến allosteric dương tính với thụ thể (PAM) có thể xứng đáng với các thử nghiệm để tìm kiếm một loại thuốc có chỉ số điều trị tốt hơn¹.

Một cuốn tiểu thuyết GABA_B PAM, ADX71441, trong các thử nghiệm trên loài gặm nhấm đã làm giảm đáng kể lượng rượu (lên đến 65% với liều cao nhất là 200mg / kg)¹. Thuốc làm giảm mạnh động lực uống rượu và các hành vi tìm kiếm rượu¹, cho thấy sự ức chế phản ứng dopamine do rượu gây ra và do đó giảm nghiện. ADX71441 cũng làm giảm đáng kể tình trạng tìm đến rượu do môi trường dự đoán rượu và tiếp xúc với căng thẳng, cho thấy việc sử dụng điều trị trong việc ngăn ngừa tái phát rối loạn do sử dụng rượu vì hơn 50% bệnh nhân tái nghiện chỉ trong 3 tháng.¹. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy tính ưu việt của GABA_B PAM về mặt hiệu quả đối với các tác dụng phụ. Điều này đảm bảo nghiên cứu và thử nghiệm thêm để đưa ra các loại thuốc mới để điều trị chứng rối loạn sử dụng rượu¹ , từ đó giảm tình trạng lạm dụng rượu bia gây gánh nặng lớn cho sức khỏe và kinh tế trên toàn thế giới.

***

Tài liệu tham khảo:  

1. Eric Augier, Những tiến bộ gần đây về tiềm năng của các bộ điều chỉnh Allosteric tích cực của GABA_B Receptor để Điều trị Rối loạn Sử dụng Rượu, Rượu và Nghiện rượu, Tập 56, Số 2, Tháng 2021 năm 139, Trang 148–XNUMX, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Chất dẫn truyền thần kinh trong nghiện rượu: Tổng quan về các nghiên cứu sinh học thần kinh và di truyền. Tạp chí di truyền học người Ấn Độ, 20(1), 20 – 31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Vai trò của các thụ thể GABAA trong việc điều hòa tác động của rượu lên hệ thần kinh trung ương. Tạp chí tâm thần học & khoa học thần kinh: JPN, 28(4), 263 – 274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Có sẵn trên https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***